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Proyecto fin de carrera o tesis:

Mecanismos moleculares involucrados en la citotoxicidad del agente antitumoral beta-lapachona.

Beta-lapachona ( -lap) es un agente antitumoral que induce apoptosis selectivamente en células tumorales. el mecanismo preciso de citotoxicidad de -lap no es aún completamente comprendido. aquí reportamos que -lap produce un retraso en la progresión del ciclo celular en la transición g1/s, aumenta la fosforilación de la quinasa de control rad53p y disminuye la supervivencia celular en la levadura de gemación saccharomyces cerevisiae. además, -lap induce la fosforilación de histona h2a en la posición serina 129. estas respuestas de control de ciclo son reguladas por las quinasas mec1p y tel1p. mec1p se requiere para la fosforilación de rad53p/histona h2a y supervivencia celular tras tratamiento con -lap en cultivos asincrónicos, pero no para el retraso en la transición g1/s. la mutación tel1 aumenta la sensibilidad a -lap en una cepa defectiva en mec1, y compromete las respuestas de los puntos de control de ciclo. la fosforilación de rad53p y el retraso en g1/s son completamente dependientes de un complejo mre11p-rad50p-xrs2p (xmr) funcional, y mutantes en el complejo xmr son extremadamente sensibles al tratamiento con -lap. finalmente, xrs2 y tel1 trabajan epistáticamente respecto a la sensibilidad a -lap y xrs2p se fosforila en un modo dependiente de tel1p tras el tratamiento. el tratamiento con -lap también genera la producción de especies reactivas de oxígeno (ros), la cual es bloqueada eficientemente por dicumarol, un inhibidor de nadh deshidrogenasas (nadh-dh). el tratamiento con dicumarol no afecta a la viabilidad ni a las respuestas de control activadas por la droga. identificamos un mutante, defectivo en la nadh-dh mitocondrial nde2p, que es resistente a la toxicidad de -lap. -lap induce la producción de ros en este mutante, sin afectar la viabilidad o la progresión de ciclo. el mutante nde2 presenta un retraso en la entrada en fase s del ciclo celular, e hipersensibilidad a agentes que dañan el adn. nuestros datos indican que nde2p es un determ

 

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Publicado: 2012-04-15

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